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疫苗科普8——一支疫苗的誕生
2019.03.27

本文轉載自:國家藥品監督管理局

原文鏈接: http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2158/329721.html


疫苗研發

通常,一個疫苗從研發到上市,至少要經過8年甚至20多年漫長的研發歷程。

臨床前研究:毒株、細胞篩選是保證疫苗安全、有效、持續供應的基礎保障。以病毒疫苗為例,實驗室階段需進行毒株的篩選、必要的毒株減毒、毒株對培育細胞基質適應及傳代過程中的穩定性研究,并探索工藝質量穩定性,建立動物模型等。根據每個疫苗情況選擇小鼠、豚鼠、兔或猴等進行動物試驗。在初步提示工藝可控、質量穩定及安全有效的前提下,可以向國家藥品監督管理部門申請進行臨床試驗。臨床前研究一般需要5-10年。

申報臨床:企業申請預防用疫苗臨床試驗,需向國家藥品監督管理部門報送藥學、藥理毒理、臨床等不同專業的研究資料。根據不同疫苗的情況,有時研究資料達200多本,其中包括疫苗毒株/細胞種子庫建立、生產工藝研究、質量研究、穩定性研究、動物安全性評價和有效性評價以及臨床試驗方案等。生物制品藥學、藥理毒理學、臨床等相關領域專家根據國家《藥品注冊管理辦法》及疫苗相關的技術評價要求對全套研究資料進行技術審評,符合要求的獲發疫苗臨床試驗批件。質量控制及安全有效性達不到臨床試驗要求的,企業需完善并補充各種試驗或申報資料。有的申請會經過很多次的溝通補充完善,對涉及重大公共衛生的還要召開專家咨詢會,直至申報資料符合要求,才會獲發疫苗臨床試驗批件。

臨床試驗機構申請:企業獲發疫苗臨床批件后,要根據國家《一次性疫苗臨床試驗機構資格認定管理規定》選擇符合要求的臨床研究現場和臨床研究者,并向監管部門提出疫苗一次性臨床試驗機構認定申請。國家藥品監督管理部門組織認證查驗專家組對疫苗臨床試驗機構進行現場檢查,包括人員資質、硬件與軟件等。符合要求的,國家藥品監督管理部門核發一次性臨床試驗機構批件,方可進行臨床試驗。臨床試驗所用樣品必須在符合國家《藥品生產質量管理規范》(GMP)要求的廠房生產,企業自檢結果和中檢院檢定結果均需合格。

注冊臨床試驗:一般分為I/Ⅱ/Ⅲ期三個研究階段。國家對疫苗人體臨床試驗有嚴格的管理規定,包括《藥物臨床試驗質量管理規范》《疫苗臨床試驗質量管理指導原則》《倫理委員會藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》《藥品不良反應報告和監測管理辦法》《疫苗臨床試驗技術指導原則》《臨床試驗數據管理工作技術指南》等等。各期臨床試驗從人員到現場以及監查都有嚴格的標準操作程序(SOP)要求。

I期臨床試驗:初步考察人體安全性,一般受試者為幾十至百例。鑒于首次進行人體I期臨床的重要性,國家專門發布《藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導原則》。若疫苗I期臨床結果顯示安全性良好,方可進行Ⅱ期臨床試驗。

Ⅱ期臨床試驗:主要進行疫苗的劑量探索研究,以及初步的有效性評價并考察進一步擴大人群后的安全性。一般受試者為幾百到上千例。Ⅱ期臨床試驗達到預期目的后,方可進行Ⅲ期臨床試驗。

Ⅲ期臨床試驗:采用隨機、盲法、安慰劑對照(或對照苗)設計,全面評價疫苗的有效性和安全性,一般受試者為數千到幾萬例不等。該期是疫苗上市獲得注冊批準的基礎。若關鍵性Ⅲ期臨床試驗獲得預期臨床保護效果,安全性良好,企業方可將臨床數據資料遞交國家藥品監督管理部門申報生產。

全部臨床試驗一般耗時至少3-8年,有的甚至長達10年以上。每期臨床試驗都設有嚴密的安全性監測、嚴格的終止標準,每個疫苗都可能因為達不到預設目的或預期要求在臨床期間被叫停,甚至被終止。


疫苗上市

完成疫苗臨床試驗后,企業需按照《藥品注冊管理辦法》規定提交申報生產的研究資料。經生物制品藥學、藥理毒理學、臨床及生物統計等相關領域專家審評,認為疫苗安全、有效、質量可控,并經臨床數據核查后,國家藥品監督管理部門即發給企業生產現場檢查通知。企業要在180天內準備好符合GMP要求的生產車間,在檢查組檢查期間進行三批生產車間系統驗證,三批疫苗一致性系統驗證,驗證均為生產全過程的系統性動態驗證,包括從投料開始直至形成最終產品的各個生產環節,并實施全過程控制,對關鍵中間品進行抽樣、檢定。檢查組將對三批檢查期間的產品現場封樣,送中檢院檢定。待中檢院檢定合格后,國家藥品監督管理部門將現場動態檢查結果、中檢院檢定結果,與注冊審評意見進行三合一綜合評價,對認為安全、有效、工藝真實、質量可控的疫苗,將給企業核發生產批件,附帶質量標準、生產工藝和使用的說明書/標簽。

企業拿到生產批件后,方可在GMP車間生產疫苗。疫苗上市后還要進行上市后擴大人群的IV期臨床研究和觀察,對疫苗在更大規模人群的安全性和有效性進行持久的評價。


疫苗生產

疫苗企業的生產流程通常包括培養擴增、純化、配制、灌裝等,除進行自檢外,還需中檢院進行批簽發。

同時,隨著法規升級、上市后監測的風險反饋提示、新技術的發展等,在確保每年幾億劑次疫苗供應的情況下,疫苗企業也一直在進行工藝的優化改進工作,如:轉瓶培養向細胞工廠、生物反應器培養轉變,以減少污染提高均質性;去除不必要的添加成分,以減少外來過敏原等等。

疫苗生產企業在生產過程中要遵循的2010年修訂版GMP,可謂歐盟GMP“漢化版”,與國際接軌。

2010版GMP要求生產企業做到幾個必須:

?疫苗生產企業必須在合格供應商處采購原材料

?必須使用驗證合格的廠房設施設備

?必須保證工作人員持續培訓考核

?必須遵循藥監部門批準的工藝生產

?必須做好各環節中間品、原液、半成品、成品的檢定放行并按要求存儲

?所有這些環節,還必須做到事無巨細真實完整的記錄,這樣才能保證生產出的每一支疫苗都是合格的產品

如疫苗生產的配制、過濾、轉運、灌裝等過程生產環境潔凈級別須在B級背景下的A級(ISO 4 .8)操作,A級的潔凈級別是什么意思呢?不允許檢出細菌!每立方米空氣中≥ 0.5 μm的塵埃粒子不能超過20個!這是一個相當嚴苛的標準,而且有環境監測在線監測報警設施,確保隨時監控。


疫苗質量標準控制指標

疫苗的質量標準是廣義的質量標準,包括全過程控制,即在對生產工藝參數進行嚴格規定的基礎上,對每個生產環節均需設置檢測點和控制要求,且終產品含有安全、有效性等控制指標。以2015年版《中國藥典》中收載的“A 群C 群腦膜炎球菌多糖結合疫苗”為例,生產過程包括不低于53項的中間品檢測,在此基礎上成品檢定項下還包括以下13項檢測指標:鑒別試驗、外觀、裝量差異、水分、pH值、滲透壓摩爾濃度、多糖含量、游離多糖含量、效力試驗、無菌檢查、熱原檢查、細菌內毒素檢查、異常毒性檢查。

其中:如無菌檢查、熱原檢查、細菌內毒素、異常毒性檢查是與安全性緊密相關的指標。

多糖含量、游離多糖含量、效力試驗是與疫苗有效性緊密相關的指標。

其他外觀性狀等是通用性的質控指標。


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